安吉丽娜·朱莉一直以来都是大屏幕前的主角,从

2020-10-08

来源:浙江体彩 。在她左前臂上的一个文身图案源于田纳西·威廉斯(Tennessee Williams)作品中的一句话:“一位内心向往自由的祈祷者,却被关在笼子里。”她的另一个文身是日本死神的标志。回想起童年,她说:“当别的小女孩想要成为芭蕾舞演员时,我有点想成为吸血鬼。”4 虽然她的艺名“朱莉”在法语中是“漂亮”的意思,但她已远远超越“漂亮”这个词语,成为无与伦比的美丽与性感偶像的代名词。有数不胜数的杂志和网络投票称她是世界上最美丽和最性感的女人。这些背景很好地解释了安吉丽娜为何是世界上最有名的人之一。

尽管很多人知道她表演了很多电影绝技、爱好收藏刀具、对死亡科学有浓厚兴趣(她儿时曾梦想成为殡葬礼仪师)、收养爬行动物和蛇作为宠物,但很少人会记得她曾因在房子里“蹦极跳”导致火灾烧伤过自己。而她满不在乎地说道:“我觉得伤疤很性感,因为它代表着你犯的错误让你一团糟。”当然,我们也可以认为她很坚韧。

同时,她的内在和外在都保持着一种美艳照人的姿态。作为全球慈善家,以及难民们的十字军战士,十年来她所付出的努力得到了社会广泛的认可。在2003年,她以联合国亲善大使的身份,荣获了第一枚世界公民奖章。

2013年5月,当她在《纽约时报》上发表专栏文章《我的医疗选择》(My Medical Choice )时,全世界一片哗然。除非你住在山洞里,否则你不可能没听说过她的决定:首先是对她的乳腺癌易感基因(BRCA 1/2)进行测序,接着进行了双侧乳腺切除术,随后将自身经历向公众曝光。这个具有全球影响的过程被称为“安吉丽娜效应”。5-16 在我看来,真正的“效应”,并不在于媒体传播了这个关于明星进行基因检测的故事,而在于它是个轰动世人、具有里程碑意义的自主医疗决策故事。

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安吉丽娜的第一个选择:基因测序

安吉丽娜为何要对她的乳腺癌易感基因进行测序呢?因为她的混合血统结合了来自父亲(演员乔恩·沃伊特)(John Voigt)的斯洛伐克和德国血统,以及母亲的法裔加拿大、丹麦、德国、捷克和遥远的休论血统。她与她的母亲玛奇琳·伯特兰德相当亲密,并在文章中亲切地称之为“妈妈的妈妈”。她的母亲在48岁时被诊断出患有卵巢癌,于2007年逝世,这时离确诊只过了7年半。从她的姓氏中可以猜测到她的母亲应该是法裔加拿大血统,和德系犹太血统一样,这个人群的BRCA1基因突变概率比普通人群要高很多。根据安吉丽娜的主治医生克里斯蒂·芬克介绍,玛奇琳也曾患乳腺癌,并且玛奇琳的母亲曾经是卵巢癌患者。17,18 连续三代的家族病史无疑符合进行乳腺癌易感基因(BRCA)测序的条件。

普通人群病原性BRCA基因突变的风险为0.25%,德系犹太人的风险为2.5%,罹患卵巢癌的德系犹太女性的风险是10%~15%,她们是年轻女性中风险最高的人群。值得注意的是,法裔加拿大人群的BRCA1和BRCA2基因突变率也比普通人群要高,其原因则是所谓的“建立者效应”,同样爱尔兰人和丹麦人也是如此。德系犹太人、法裔加拿大人、冰岛人、丹麦人等这些人群具有共同的生命特征:由于居住在岛上,或是相近血统人的联姻,这些群体在历史上都属于封闭的、受限制的群体,因此建立者的突变基因也就代代相传而延续下来。

考虑到有两代人都患乳腺癌和卵巢癌的家族史,以及由于她母亲的家族身份所带来的增量风险,朱莉想要了解她的身体情况,于是就通过抽取血液样本来对她的BRCA基因进行分析。 [5]

分析结果显示,安吉丽娜带有BRCA1基因突变,患乳腺癌的概率为87%,患卵巢癌的概率为50%。另外,还有一个家族遗传的插曲值得留意,在安吉丽娜的专栏文章发表后的几周里,她母亲的妹妹,戴比·马丁也由于罹患乳腺癌去世了,年仅61岁。19戴比在2004年即她52岁时被诊断出患有乳腺癌,但她也是才知道自己和安吉丽娜一样都携带有突变的BRCA1基因。 [6]

从基因突变到切除术

《我的医疗选择》的第二部分是关于安吉丽娜作出双侧乳腺切除术和乳房分期再造手术决定的内容。在美国大约只有35%带有致癌性BRCA基因突变的女性会选择切除乳房;大多数人选择了通过定期的乳房X线摄影术、超声检查和磁共振成像来对这一身体部位进行密切监测;还有一部分人会采用药物预防,服用他莫昔芬可将致癌风险降低40%~50%;或者就是保持观望状态,直到确诊后再进行微创手术,如单边乳房切除术或结合放疗进行乳房肿瘤切除术。安吉丽娜选择了最为激进的预防策略,她选择克里斯蒂·芬克作为她的主治医生,在比弗利山庄的“粉红莲”乳房治疗中心进行手术。17,18,20 在一次采访中,她的医生不禁感叹道:“朱莉能激发人们对她无限的倾慕之情,她注重自我形象,具有惊世骇俗的美丽,可以说是世界上最美丽的女人。而她选择摘除作为女性性感象征的一部分,不得不让你对她为何作出这个选择产生疑虑。”17,18,20

当然,她已被告知21,22 乳房再造手术是一项需要多次动刀、时长超过9个月的大手术,好在最后安吉丽娜完成该手术只用了9周的时间。手术可能会伴随出血、留疤、背部和肩部长期疼痛以及感染等风险。据报道,35%的乳房再造手术都发生过感染。一些女性在手术过程中已历经千辛万苦,但最终可能还是要面临再次手术,移除乳房植入物。总体来说,这个手术可能发生的并发症有头颈和上肢失能,特征是胸部、肩部和上肢活动受限、力量减少、感觉迟钝,并超过半数进行乳房再造术的乳腺癌患者都会发生这些状况。

从安吉丽娜的专栏文章中,我们了解到她还进行了乳头保留手术,25%的此类疾病患者都会遇到乳晕或周围皮肤,甚至是乳头坏死的情况。即便没有这些并发症,也可能出现乳头丧失敏感甚至麻木的典型症状。手术可选择的方案还有置放植入物,但可能会发生渗漏破裂,而最终不得不将其移出;再或者就是植入来自于身体其他部分的自体组织。2012年,美国有91 655名女性进行了乳房再造术,多数选择置放植入物,只有约19 000名女性选择自体组织移植,安吉丽娜选择了置放植入物。21

对于单侧乳房切除手术,医学普遍建议在40岁以后进行,这样可以推迟到哺乳期后。23 安吉丽娜38岁,已有6个小孩,其中3个是领养的(分别来自柬埔寨、埃塞俄比亚和越南),3个是亲生的,包括一对双胞胎。

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安吉丽娜的第二个选择:手术

安吉丽娜描述了手术操作的三个步骤。正如她在文章中所承诺的那样,实施细节已经通过芬克医生的博客发帖公布。18 第一阶段是“乳头保留”手术,这带给她一些疼痛和瘀青。两周后,她进行了乳腺组织切除术,采用临时性的填充物进行置换。手术历时8个小时。她描述,手术时就像是科幻电影中的场景,她对此有些了解。术后第三天,芬克医生巡诊,注意到安吉丽娜的胸部插着6条引流管(在手术过程中插入的),一边各三条,固定在腰部的松紧带上。9周后,即2013年4月27日,安吉丽娜接受了植入物填充的乳房再造手术。仅仅数周后,她写道,对她的孩子们来说,一切都没变,只会看见一些疤痕,“还是原来的妈妈”,并且“结果相当完美”。1

尽管这三个手术非常顺利,但是她患乳腺癌的概率还有5%,患卵巢癌的概率还有50%。24 往下看,她最终还需要进行卵巢摘除术,这样可以大大降低她罹患卵巢癌的概率。25-27 乳腺癌可以通过影像检查作出诊断,与之不同的是,目前还没有任何经验证的无创诊断检查可以提前发现卵巢癌(见图4-1)。因此,安吉丽娜还将经历更多手术,包括卵巢摘除术,以及未来某个时间可能需要进行的植入物置换手术。

图4-1 癌症病发风险监测vs.卵巢摘除术

注:n为病例样本数。

资料来源:摘编自N.D.Kauff et al.,“Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation,”New England Journal of Medicine 346,no.21(2002):1609-1615.

了解了所有这些情况后,她为何还要选择这种激进的方案呢?2/3的美国女性不会进行手术,她们会选择更为保守的临床路径。朱莉拥有着超出常人的坚韧,她是一名战士,这也许就是原因之一。也可能与年纪轻轻就丧母有关,她比很多人都能感觉到死亡的威胁,她曾说过:“如果我比其他一些人对死亡有更多的思考,那可能是因为我比他们更热爱生活。”1

安吉丽娜效应

对于安吉丽娜的选择,莫林·道(Maureen Dow)写道:“尽管处于一个连体重增加10磅都会被视为职业灾难的行业中,安吉丽娜却将身体的部位切除和再造的图文细节公开曝光,能有这样的勇气,不愧是现实生活中的女英雄。”3

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安吉丽娜的第三个选择:公开

她本可以轻易地把所有的严酷考验保密,但是,仅仅在再造手术后的两周内,她就发表了文章:“我将这些写下来,是因为我希望其他女性可以从我的经历中有所获益。‘癌症’仍然是让人心生害怕的词语,会给人带来深深的无力感。我选择将我的故事公开,是因为有很多女性并不知道她们未来可能会生活在癌症的阴影下。我希望她们也能够进行基因检测,如果发现自己罹患癌症的风险很高,那么便可以作出有利的选择。”1

她的医生曾被问道:“从一开始你就知道你的患者安吉丽娜希望把她的经历公开吗?”克里斯蒂·芬克医生回应:“是的,她一直在等待那个对她的个人生活和事业最佳的时机,但我认为最重要的是她的内心应做好准备。其实她相当注重个人隐私,但她每天都在掐指计算公开这些隐私的时刻。她知道这应当作为慈善事业的一部分,不能够将这件事隐瞒而只让自己知情,她一直都知道这一点。”芬克将这件事形容为“响彻世界”,并说道:“向公众公开的做法完全来自于她的决定。她和布拉德·皮特希望他们的情况可以让其他女性产生共鸣。”17,20 而接下来产生的效应绝不仅仅是共鸣而已。

曾经有过很多“明星医疗综合征”的先例。28,29 比如2000年,凯蒂·库里克(Katie Couric)在NBC的节目《今日秀》(Today )现场经历了一次结肠镜检查,所谓的“库里克效应”带来了结肠镜检查的明显增长。克里斯蒂娜·阿普尔盖特(Christina Applegate)在36岁被确诊患有乳腺癌,使得磁共振成像的应用迅速普及。但是,她们带来的影响力远远不及朱莉的这次曝光。

通过朱莉的故事,公众对基因和癌症之间关联性的认知得到了大幅提升,并知道某些情况下可采取适当的措施预防癌症。正如《时代周刊》描述道:“世界上最了不起的女性重新定义了美丽的含义,这启示我们应更加睿智。”12 预想这件事的影响会成为各方面研究的焦点。在哈里斯互动调查公司的一项全民在线调查中,共有2 572位美国成年人代表参与,调查结果显示只有3%的被调查者读过朱莉发表在《纽约时报》上的这篇专栏文章,而73%的人通过电视媒体或娱乐新闻知晓了此事。8 共有74%的被调查者知道朱莉为预防乳腺癌做了乳腺切除术的故事,半数人知道她患乳腺癌的风险概率为87%。但是,只有10%的被调查者充分理解“即使女性不携带BRCA突变基因仍有罹患乳腺癌的风险”,即致病性BRCA基因突变很罕见,只占总人口的0.24%,而这部分人群占所有乳腺癌患者的大约10%。还有一项研究是对朱莉发表专栏文章后的第一个月内报道这件事情的103篇新闻进行分析,结果表明,这些报道均很少提及朱莉基因突变的罕见性这一信息。该分析报告总结道:“媒体炒作究竟能否影响BRCA1/2基因检测和预防性乳腺切除术的需求和应用,未来还需要进行更多的研究调查。”30

结果是接受BRCA基因检测的女性人数飙升迅猛,她们遍及全球,包括美国、加拿大、澳大利亚、欧洲和以色列等在内。2013年6月,尽管高等法院没有批准麦利亚德基因公司(Myriad Genetics)申请对BRCA基因测序的专利权(随后本书会深入分析),但该公司宣称,安吉丽娜效应已为公司增加了52%的收入。31 英国一些诊所的预防性乳腺切除术增加了4倍。

《纽约时报》曾发表了一篇专题文章,聚焦于乳腺癌在以色列女性中的影响和现状,文章写道:“多年来,以色列女性一直携带着所谓的犹太人乳腺癌基因,但直到演员安吉丽娜·朱莉公开自己因为基因检测结果显示存在基因突变,而进行了双侧乳腺切除术,这儿才出现爆炸性的新闻。无线广播、电视访谈上都是关于以色列女性在作出类似决定时的挣扎故事。”32 特拉维夫市一位28岁女性的一张照片引发了热议,照片里展示了她患有癌症的左乳,并公开了她有着BRCA突变的家属史的事实。32 很多读者对通过照片展示她的手术切口和乳房表示反对。但文章中的一张图表让人印象深刻。由于受德系犹太人祖先的基因突变影响,乳腺癌在以色列的发病率相当高,每年为97/10万。而美国为79/10万,波兰为49/10万。但相比之下,美国人接受预防性乳腺切除术的比例达36%,而在以色列该比例只有4%,处于全世界最低水平。

很显然,一部分原因是有性别歧视的男性医生不愿意对健康的女性进行乳腺切除术。为此,文章引用了特拉维夫市医疗中心一位反对预防性乳腺切除术的肿瘤科主任的话,他声称(尽管缺乏证据)女性的乳房一旦被切除,就无法再拥有性高潮。

除了女性日益加强的认知、更常见的BRCA基因检测和癌症预防性手术,我相信安吉丽娜效应将成为医学界的一个转折点。“我的医疗选择”象征着新时代的医疗,你可以获取个人健康的关键信息,赋予自己能力,作出决定个人命运的重要选择,就像朱莉获取她的个人基因信息一样。10年以前,个人获取和理解DNA序列数据的能力相当有限,因此很难作出这样的决定。几乎不会有其他的数据会比DNA更具有个体化的独一无二性。一位极负盛名的公众人物携带广为人知的DNA致病突变,同时此突变是人为可以采取一定措施来应对的、最终作出无比艰难的抉择,才构成了安吉丽娜的故事。

未来洞察  Future Insights

很明显,故事涉及一个非常个人化的选择,这个选择对很多人来说都是不容易的,但最关键的是安吉丽娜为自己负责。她与她的医生克里斯蒂·芬克密切沟通,在医生的帮助下作出选择、确定时机。她选择将一切公开,分享自己的经历来开导他人,这或许就是我们希望看到的未来医学的缩影。如果她选择不公之于众,良机将丧失。这不仅可增加公众对罕见的乳腺癌基因突变的认识,更重要的是它还关系到个人获取相关医学信息,并用来引导自己作出最终决定的过程。

古登堡印刷时代是“摇篮期”:事物发展的初期阶段即如果我回到那个时代,那么获取新信息的途径就是印刷品。虽然某天我们回顾朱莉的故事时,也许不会将其视为如马丁·路德引领的欧洲宗教改革般轰动的运动,但至少它是一个进步的观点:这是我的数据和我的选择。朱莉已经从动作电影的主角永远地转变为自我认知、信息开放和医学信息生态的主角。另外,公众对基因组学认识的提升代表了迈向DNA民主化的关键一步,而DNA只是我们数字化身份中重要的组成部分之一。除此之外,一同向前推进DNA民主化的还有其他的后备力量,那就是用户基因组学和美国最高法院的里程碑式判决。接下来我们将对此逐一进行阐述。

基因信息民主化之争

就在朱莉的专栏文章发表的同一天早晨,一家用户基因公司的CEO及创始人之一安妮·沃西基(Anne Wojcicki)在办公室收到了大量电子邮件、信息和电话。她说:“安吉丽娜·朱莉在谈论技术本身时说‘我能做,你也能做’,这对我们来说,是一件好事。她为预防疾病而主动采取措施,这就是我们希望人们思考的事。”33

下面我们就来深度探讨一下23andMe,一家以推动基因信息民主化为宗旨的公司。在所有的基因公司中,它是第一家直接面向用户的公司。23andMe成立于2006年,在2007年11月正式推出定价为999美元的唾液检测项目,该项目提供了与14种疾病风险相关的基因变异信息。2012年11月,该检测项目的费用降到了99美元,并为超过250种不同病情的人们提供了基因变异报告,包括为准备生孩子的人们检测其遗传基因携带情况(如囊性纤维化和泰-萨克斯病)、血统信息、个人DNA及与30种药物的相互作用,并为他们提供了大量的疾病易感性报告。公司称该系列服务为“个人基因组服务”(Personal Genome Service, PGS)。23andMe公司共有125名员工,并且已从谷歌、强生、俄国亿万富翁尤里·米尔纳和几个风险投资公司融资超过1.25亿美元。

2013年11月,美国国家食品与药品管理局(简称FDA)向23andMe发出一封警告信,部分内容如下:

经过双方对谈,包括超过14次的面对面交谈及远程会议、数百封电子邮件、几十封书面交流,我们将就以下几点提供详细的反馈意见,包括研究方案、临床分析验证要求、检测项目的可能分类标准和监督管理途径(包括合理的递交时间表)、统计学建议,以及未来的风险规避策略等。FDA担心如果PGS设备生成的结果不准确会对公众的健康产生影响;遵循FDA法规要求的主要目的就是确保这些设备检测结果的准确性。

我们留意到,你们已经发起新的营销活动,包括电视商业广告,以及越来越多的迹象表明你们在未获取FDA的营销许可批准的情况下计划扩张PGS的应用范围和用户群。因此,23andMe必须立即停止PGS的营销行为,直到获得FDA的批准。若不采取充分的纠正措施,FDA可能会在不加以通知的情况下开展执法行动。这些行动包括但不限于没收、禁令以及民事罚款。34

人们对这份FDA通告的反应颇为激烈,虽然不像朱莉事件公开那样引起全球广泛的关注,却也是十分紧张,民众的看法两极分化。2,35-77 [7]

一些人觉得23andMe鲁莽自大,已经越过法规红线,而另外一些人觉得这件事阻碍了医疗信息的民主化。正如23andMe的一位共同创始人在推文中所言:“为患者赋权,竟还有如此多的障碍。”69

该争论的核心就是家长式医疗的问题,我们在第2章中已经探讨过。用户个人是否有权力直接获取自己的医疗信息?美国医学会曾游说FDA和政府禁止将基因信息直接提供给用户。

家长式医疗与高科技民主化之争

杜克大学基因组学研究中心的一位科学家米沙·安格里斯特(Misha Angrist),做了一个有趣的类比:“它读起来像来自被抛弃的恋人的一封信。‘我们有过14次约会!我们沟通了所有这些邮件!我们在公园手拉手!现在你对我说“去你的”,就这么把我甩在路边。’”78 他还告诉《纽约时报》:“我要获取自己细胞里的信息,唯一的方式就是通过那些穿着白大褂的家伙吗?很明显FDA认为答案就是这样。真是让人失望透顶,他们不仅目光短浅还天真无知。”35

一位遗传学家记者拉奇·卡恩(Razib Khan)写道:“该事件凸显出传统的家长式医疗与现代‘高科技民主化’理念之间的紧张感。美国民众希望借助新的信息技术进行自我健康评估和医疗决策,然而,秉承家长式管理模式的医疗机构就好像应对19世纪的假药灾难一样对其围攻。”40 但是一位约翰·霍普金斯大学的基因学教授大卫·瓦利(David Vallee),参与了这场辩论称:“消费者不应该独自来理解如此复杂和难以辨别的数据,专业的医务人员应当参与其中。”63 然而,23andMe的网站上写着:“无论是现在还是未来的基因研究进一步发展时,你都不应该假设我们提供给你的任何信息都是你期望看到的乐观结果。”

加里·马钱特(Gary Marchant)是美国亚利桑那州立大学的一位生命科学方面的法律学教授,他写道:“把用户掌握自己基因信息的权力抹杀掉,这是FDA所能做的最后挣扎。因为这些信息对我们的健康和幸福来说是最为重要、私密、有用且有趣的。”79 另外一位专栏作家对此的描述是,FDA正在向个体的思想宣战,其文章的原话是:“你不能够应对真相。只有我们FDA才能决定什么是对的、什么是合理的。你也许认为你正在理性地行动,但那还不够。我们将制定原则,告诉你什么是合理的或者不合理的。”69

FDA和Avalere Health咨询公司的公共政策监管主任拉克什曼·拉马穆尔蒂(Lakshman Ramamurthy)觉得该争论挺可笑的,那么来看看他的有趣回应。“如果让我遵循那样的逻辑,我会认为在高速公路上画黄线就是家长式作风的表现,限制速度就是家长式管理的模式。”他讽刺道,“我发现关于家长式管理的争论真的很虚伪,除非我们生活在一个完全自由的世界里。”38 你也可以认为这个类比不准确:限速和路标是为了保障人身安全,高速公路上的人行线是要提供交通信息,而这些(限速、路标、人行线等)都不在驾驶汽车。FDA是在限制驾驶汽车的权利。

除了家长式管理模式,FDA和23andMe的冲突还引发了另一个尚未得到解决的关键问题——基因组检测结果的可信性,可以分为技术上的和临床上的两类。对于技术上的可信性,23andMe的基因分型是通过美国实验室集团(Lab Corp)的一间临床实验室,即赫赫有名的美国国家遗传学研究所的一台尖端设备来完成的。2010年,23andMe进行了一项验证性实验,在60万个基因型中只出现了85个错误,差错比例是0.01%,54 这个评估结果就跟任何一间学术基因研究实验室一样出色。所以,我们完全可以打消对23andMe基因型分析准确性的疑问。

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用基因检测法筛查癌症

2013年2月,23andMe的科学家们在一本知名的同行评审、开放存取期刊上发表了关于BRCA基因检测呈阳性的受试者的检测结果,检测范围仅限于德系犹太人常见的三种基因突变类型。80 BRCA1/2基因与癌症相关的突变种类达数百种,而23andMe只是通过基因型数组分型来检测一些常见的突变,而非测序。这种检测方法是通过数组法评估基因组中特定的碱基,而不是系统地检测特定基因或某段基因中的所有碱基。从数量上看,它只检测了对罹患乳腺癌或卵巢癌风险具有遗传影响的已知相关碱基量的0.02%。但对于23andMe分析的三种BRCA突变(185delAG, BRCA1的6 382insC以及BRCA2的6 174delT)来说,其精确度已相当高。(这些和所知的法裔加拿大人BRCA1的C446T或BRCA2的8 765delAG基因突变类型不同。)

检测采用了Illumina公司的OmniExpress Plus型号生物芯片,这与全世界学术研究人员采用的方法都一样。68 当时23andMe数据库的114 627名用户中,有204名(130名男性和74名女性)在这三种BRCA基因突变检测中至少有一种为阳性。志愿参与研究的德系犹太人中,有32名受试者的唾液基因分型检测结果超出了预期。他们对此结果应对得很好,没有产生过度焦虑,并把结果与家属分享以识别其他基因突变的携带者。另外,其他参与对照实验(来自23andMe数据库)的31名德系犹太人尽管不是BRCA基因突变的携带者,但她们意识到23andMe提供的检测在疾病筛查方面的作用颇为有限,并表示未来会继续进行癌症筛查。在63名受试者中只有1人报告身体产生了不良反应,并表示以后不会再做。44

然而,23andMe报告的临床可信性完全是另一码事。每一个用户都有无数的DNA序列突变,可用于评估250多种身体健康状况或特质。有一些是无关紧要的,比如耳垢的类型,比如直视太阳时是否容易打喷嚏(该变异基因是由23andMe数据库进行回顾分析并报告的)。但大多数是针对如心脏病、糖尿病以及各种癌症等常见疾病的风险评估,或是关于药物与DNA之间的相互作用。DNA突变(一个碱基或序列的变化,或者一个基因型发生的突变)带来的影响大多都是有限的。没有任何一个基因变异是确定性的,大都是概率性的。朱莉的BRCA1基因发生突变也只是意味着,她患上乳腺癌的概率为87%,而不是100%,而且没人知道会是什么时间发生。用户往往难以理解概率的含义。

正如纽约大学著名法学教授理查德·爱泼斯坦(Richard Epstein)指出:“FDA必须对23andMe的用户进行调查,找到明确的令人信服的证据,以表明23andMe的检测结果确实不存在FDA所声称的危险因素。”68,81 迄今,对于那70多万用户,还没有任何记录显示他们有受到过伤害。82 美国斯克里普斯研究所的团队在美国《新英格兰医学杂志》上发表了一篇文章,文章对三千多位接受与23andMe相似的基因组评估用户进行了分析,没有发现任何证明他们受到心理伤害或有长期焦虑的证据。83 其中,仅1/4的参与者决定与他们的医生分享自己的基因信息。最近,埃里克·格林及他在哈佛的同事对接受过23andMe和另一个公司基因检测的1 057名用户进行了研究。研究证实这两个公司的检测没有给用户带来任何不良反应,同时也再次验证了愿意与医生分享数据的用户所占比例不大。84

然而,无伤害和受益之间还相距甚远。因此有人称此为“娱乐性基因检测”。我常把23andMe当作基因数据库的敲门砖,因为它是我们理解人类DNA序列数据的开端。当数以千计身处各种各样不同医疗条件和有着不同血统的人们进行全基因组测序时,我们会变得更聪明。我们将会更好地理解DNA编码中某个序列发生变化的风险大小,明白不同变化之间的联系、罕见基因突变的重要意义等。今天我们仅仅了解了一般的基因突变,总体来说,其对医疗能够产生的影响很小,并且我们对这些一般基因突变之间的联系也认识有限。但只需99美元,23andMe公司便亏本提供唾液检测盒,并对其进行检测分析,这对用户来说是非常划算的一笔交易。尤其是检测报告还关注了约30种药物对人体的影响作用,可以传递出相当有价值的信息。而在临床实验室检测中,其中任何一项的花费都可能超出250美元。随着时间的推移,基因检测的知识基础会不断得到加强,现在不过是用户基因组学发展的开端。

在2007年商业化运营正式启动时,23andMe最初的定位是向用户提供基因教育和研究。但在2013年8月,两位经验丰富的零售业高管上任后,就开始采取激进的市场营销措施,他们在电视和网络上投入了一项价值500万美元的主题为“健康肖像”的广告活动。62 其中一些商业广告展现了这样的场景:人们站在他们的基因图谱旁说:“我患心脏病的风险可能会增加。”62,85 23andMe“走进医疗”的迹象在广告活动“了解更多你的健康数据!”中体现得非常明显,包括其网站上人们由于意外进行的基因检测而“彻底改变生活”的趣闻也传递了这样的信息。不久,23andMe便通过亚马逊开始售卖唾液检测盒和提供个人基因组检测服务。

然而,市场营销并没有得到FDA的许可。之后6个月内,23andMe多次无视FDA的通知,严重缺乏沟通使得事情变得越来越糟糕。鉴于另一家用户基因检测公司即路径基因(Pathway Genomics)在2010年5月的经历,23andMe应该知道下一步会发生什么。因为曾在路径基因检测公司打算向所有的沃尔格林(Walgreen)连锁药店发行唾液检测盒,在全国范围内推出基因检测服务的前一天,FDA书面通知该公司针对用户的检测并没有得到批准。沃尔格林就这么出乎意料地终止了该项目。接着,在2010年7月,FDA向所有直接面向用户的基因检测公司,包括导航基因(Navigenics)、解码基因(DeCode)、路径基因以及23andMe等发出了叫停通知信,致使各个公司都对商业模式作出了调整,使得他们的基因检测产品只能通过医生下达医嘱才能开展。23andMe是唯一一家坚持以直接面向用户的模式提供检测服务的公司。所以当开展市场营销活动时,他们肯定知道是在干冒险事。讽刺的是,《快公司》(Fast company )杂志在2013年11月出版的刊物封面和主题文章中称安妮·沃西基是“美国最有胆量的CEO”,并调侃道:“为什么医生、保险公司、隐私政策专家心惊胆战呢?”33 FDA应该也包括在内!

针对FDA对23andMe市场营销的叫停事件,出现过两次公众在线请愿的尝试活动,即change.org网站的“技术自由”以及白宫网站的“我们代表人民”,旨在要求奥巴马政府推翻FDA的禁令。38 尽管这两次请愿都没有收集到1万个以上签名,但他们的观点仍然值得关注。其中“技术自由”里有一项陈述显得合情合理,写道:“FDA似乎认为美国民众是无法让他们放心的,担心民众一旦拥有更多关于自身潜在健康风险的信息就会作出轻率的决定。但是,禁止个人基因检测服务不是解决方案。”38 另一种观点就没那么在理,“我们代表人民”的请愿如下:“我们要求我们可以一直获得如23andMe此类公司提供的基因检测服务,并且过度监管的代价可能是让旨在挽救生命的医疗创新长期滞后。”38 后者的观点显然毫无根据,因为23andMe以及其他任何一家用户基因检测公司,都没有提供过任何挽救生命的医疗创新。尽管很多信息,如药物和基因的相互作用或BRCA的特定基因突变,可能对某些人来说是特别有用的,并且相关案例也很多,86,87 但还没有达到“挽救生命”(要求进行随机试验或者具有其他确凿的证据)的地步。

《华尔街日报》的编辑给出了相当强烈的回应,发表了一篇题为“FDA和你”的文章来强烈抗议FDA已经越过雷池:“FDA宣称,根据1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》(Federal Food, Drug and Cosmetic Act ),23andMe所提供的服务属于‘次品’。这是20世纪的法律阻碍21世纪医学发展的又一个案例。同时,FDA不具有任何法定权力去管理基因测序技术。而在2010年,FDA曾简单地颁布法令,认定基因检测需要按照医疗设备的标准进行管理,需要在上市前经过试验和批准。”88

FDA的局长玛格丽特·汉堡回应:“FDA完全理解很多用户希望得到自己的基因数据,以及自己患上某种疾病的基因风险评估结果。个人而言,我同意沃斯基女士的看法,基因信息可以帮助个体选择更好的医疗决策以及更健康的生活。”89 但她并未提及FDA坚持要求这些信息必须首先经过医生或基因顾问同意才能得到的原因。

FDA准备叫停23andMe的最后迹象是在2013年11月20日,那是FDA宣布批准首项DNA测序技术的两天前,该技术来自Illumina的“我的序列”(MySeq)平台。为大肆宣传这一批准事件,FDA的局长和全美医学研究院的主任在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇联名社论。90 回顾一下,其实人们本来可以在商店里看到直接面向用户的基因检测产品:“医生和其他医务人员在解读基因数据和这些数据对患者的意义时需要支持。患者会很乐意与他们的医生一起讨论他们的基因信息。有了恰当的信息和支持,患者就能够参与其中,与医生一起作出更明智的决策。”

除了这些不利于23andMe和其他公司的行动之外,FDA在应当如何对待用户基因的问题上有着非常明显的前后立场矛盾。例如,麦利亚德基因公司的BRACA分析产品就从未获得FDA的批准或者接收到禁令。其实,自1976年起,FDA便通过《医疗器械修正法案》(Medical Devices Amendment Act )对独立实验室开展的任何诊断性测试都颁发了许可,多数测试项目为分子遗传学分析。91 结果,对于商业允许的,由医生下达医嘱进行的约3 000个基因检测项目中,只有极少数获得了FDA的批准。79,91 而其他用于测定血统和宗谱(实验室开发的检测)的直接面向用户的基因检测销售实例,从来都不是FDA打击的对象。

而FDA明确批准了诸如OraQuick公司的家用人类免疫缺陷病毒(简称HIV)检测的项目,尽管该检测的阴性错误率惊人地高达1/12。71 FDA对年产值超过320亿美元的膳食补充剂产业的管理也存在同样的矛盾:市面上有多达55 000种补充剂,但只有0.3%的品种被研究确定过其副作用,更别提对其声称的益处进行逐一研究了。92,93

还有一个值得关注的反驳意见是,我们如何将风险计算应用在医疗上。纽约基因中心的一位遗传学家乔·皮克雷尔(Joe Pickrell)尖锐地指出:这是传统的流行病学。94 在各种各样的政府网站上,你都可以根据自己的基本信息如年龄、性别、家族史等来计算患心脏病、中风、乳腺癌、糖尿病、帕金森氏病、直肠癌或黑色素瘤的风险。在美国国家癌症研究所(简称NCI)的网站上,还有对乳腺癌风险估算的免责声明:“测试结果存在小概率的差错,以此信息为基础作出的决策可能并不准确。”94 这与23andMe提供的预测在本质上完全相同,但任何人都可以独立使用NCI的网站;而23andMe就被FDA划为3类医疗设备,意味着未得到FDA批准前,其服务不得上市。94,95 正如加利福尼亚伯克利大学的遗传学家,23andMe的顾问——迈克尔·艾森(Michael Eisen)恰到好处地总结道:“基因检测从任何一种角度来讲都不是医疗设备,至少现在还不是。它们更接近于家族史分析,而不是精确的诊断。”96

虽然23andMe同意停止销售PGS,但还是会向用户提供祖辈的基因数据,并且用户可使用免费软件工具来获取关键信息的解释。结果证明,FDA很难对用户基因检测进行全面的管理。我完全同意世界顶级科技期刊《自然》的一篇社论的观点,文章针对此事总结道:“即使管理者或者医生希望干预基因检测,但他们也无法站在大众和他们的DNA之间,阻拦一辈子。”97 尽管存在种种障碍,但基因信息向社会民众开放只是时间问题。也许不是免费的,但一定是自由流动的信息。

用户基因的大数据库

转移话题前,还有一件事值得留意:23andMe计划建立一个包含2 500万名用户DNA的数据库,并用该数据库推进医疗改革。对于这种大数据,沃斯基说道:“它将让我们更加健康,因为这个信息数据库将会是学术机构或医药公司进行所有研究的极具价值的工具。”她所称的“社会巨额资产”招致了来自其他人的抗议。比如,《零的故事》的作者查尔斯·塞费,称其为“与不知情公众对立的庞大信息搜集的端口”。并声称:“民众将走进这样一个世界,而且没有第二条路:公司可以获取你身体细胞的全部信息,保险公司、医药企业以及营销商也许比你更了解你的身体。”98

然而,事实并非这样。当你成为23andMe的用户时,你会被询问是否参与他们的研究,90%的人会选择参与,因为数据合并可以确保你的信息是匿名的,同时这些信息本身对研究者来说也相当有价值。该公司的科学家们在同行评审的杂志上发表了共17篇论文,已经发现从帕金森氏病到感光性喷嚏等新的人体基因变异情况。82 通过把有过敏或哮喘病史的个体数据众包出去,他们获得了全美医学研究院大量同行评审的奖助。数据库只需要包含几十万人的基因信息,就可以完成这些工作内容的大部分。如果23andMe拥有2 500万名用户基因数据的目标得以实现,就算只是相当有限的基因组样本参与23andMe的试验,我们发现疾病的根本原因以及了解DNA如何与药品相互作用的概率就可以得到大幅提升,也可以极大程度地丰富我们对基因变异线路的理解,比如某一个基因变异会如何抵消另一变异的作用。

建立含有数百万用户信息的庞大数据库,向医药公司或健康保险公司收取匿名信息的使用费用,只是一种未被实践证实的策略。他们不仅需要数据的买方,他们还必须保护数据,避免再次被FDA通告检查。塞费的批评中明确提到,若考虑到销售自己的信息给医药公司,那么一些用户可能会对此感到非常不舒服。如何处理好这两者的关系至关重要,毕竟巨型医疗信息资源库的应用前景非常广阔。这个问题要比23andMe目前遇到的问题大得多,在本书后面我会用两个章的篇幅进行深入讨论。

最高法院推动基因信息民主化

安吉丽娜·朱莉的乳腺癌预防性手术中最关键的BRCA基因,在基因专利权案件中成为相当重要的判例。深入研究该案例前,我们先来简单回顾一下BRCA基因组。BRCA1基因位于人体细胞核的第17号染色体上,有81 888个碱基对(DNA编码序列);BRCA2基因位于第13号染色体上,有10 254个碱基对。这些基因对人体DNA的结构恢复非常重要,涉及DNA的损伤修复功能。99 当它们运作不当时,就有可能诱发癌症。美国犹他大学和麦利亚德基因公司都在1994年首次克隆了双色球中奖概率这两个基因。1996年,麦利亚德基因公司获得了基因测序的专利权,成为全美唯一一家得到法律授权可以进行BRCA基因临床测序的企业。当其他公司或学术实验室尝试对BRCA基因测序时,麦利亚德就可以行使其专利权,发出通告要求这些机构停止此项行动。正如我们看到的,麦利亚德的基因测序定价是虚高的,其每一项测序的收费为3 000至4 000美元不等。100

我将提供自己的BRCA1基因序列中的一部分来解释一些关键要点(见图4-2)。这个基因拥有超过8万个碱基对,存在数百种变异可能。在底部,沿着同一延伸方向,我与参照序列的一段88个碱基对作了对比。我的基因和参照基因只有一处不同,我的基因最末端的是个A,而非G。在这幅图上,是对9 024个碱基进行较小程度放大后的观察。其中共有14条垂直线,每一条都代表着参照基因的变异。右侧的最后一条垂直线带着箭头,表示DNA在该点的突变造成了编码改变,产生了一种不同的氨基酸(甘氨酸,而非丝氨酸)。图片左侧顶端是我的DNA变异在序列中的名称和位置,意在对比显示我们每一个人的BRCA基因(和我们的所有基因)都存在许多变异的可能,可以是如上所示的置换,也可以是缺失、插入、复制、倒置或是移码。其中一些变异会引起氨基酸的变化,从而在根本上改变BRCA1的功能。然而,大多数变异都是无碍的,不会改变基因的功能。当我们深入探讨麦利亚德基因公司的基因检测垄断权时,这些要点会非常重要。

图4-2 我的部分BRCA1基因序列检测结果

2009年5月,美国公民自由联盟(American Civil Liberties Union)和其他原告一起起诉了麦利亚德基因公司和美国双色球玩法规则专利及商标局。诉状称麦利亚德公司的BRCA基因专利无效、这一专利违反宪法,限制了普通民众对基因检测的可及性。该案例经多级法庭受理,最终于2013年4月15日(就在朱莉公开其故事前)在美国最高法庭审理,庭审结果于6月13日公布:单独的基因组DNA不可获取专利。101 这就是说,美国最高法院认为自然物是不能够获得专利的。102,103 麦利亚德基因公司要求对BRCA基因拥有专利权就等同于用一台望远镜看到了行星和它们的卫星时,力图将这些星星私有化。102,104-114

法庭判决后不久,包括奎斯特诊断公司(Quest Diagnotics),美国实验室集团(LabCorp),Ambry Genetics, Invitae, Gene by Gene等在内的大批公司就宣布将开展BRCA基因测序服务,并且其多数项目的定价远远低于麦利亚德基因公司。115-118 因此,可以将此视为DNA信息民主化的一大跨越——使得具有高风险癌症患病率的个体可以进行BRCA基因检测。

然而,一切并没有那么快。麦利亚德的基因专利数据库是开启BRCA1/2基因信息宝库的钥匙,不受此专利权的裁定影响。这两个基因组存在几百种变异,总共涉及1万多个DNA序列。对于在考虑实施预防性乳腺切除术的女性来说,哪些变异会带来风险?风险量级又是如何?在过去长达17年的时间里,麦利亚德已经为数百万女性进行了BRCA基因测序,其中有很大比例是那些已经罹患癌症的患者。

对个体来说,只要与人类参考基因组进行比对,就能识别出患者是否存在DNA变异。某些变异已被确证是诱发乳腺癌或卵巢癌或这两种癌症的罪魁祸首。但是这两个基因的上千个DNA序列中,大量序列变异在最初被归类为“临床意义不明的变异”,也就是专业人士所谓的VUS(variants of unknown significance)。对于这些变异,麦利亚德公司获取用户家属们的DNA样本进行比对,从而判断某个变异是影响较大,还是无关痛痒。虽然时至今日,还有很多甚至连麦利亚德公司也报告为临床意义不明的BRCA变异序列,但是毫无疑问,比起进军BRCA测序的新公司,麦利亚德更具有信息上的优势。垄断,一般来说都不利于消费者,但像这样的医疗垄断是多么无奈啊。朱莉的专栏文章发表后的3个月,麦利亚德宣布其收入已达到2.02亿美元,比上一个财政季度增长了52%,公司将其归因于安吉丽娜效应。31 麦利亚德依然在利用法律保护自己的业务,他们起诉了那些采用麦利亚德的其他10项专利进行BRCA测序的新公司,专利包括基因检测方法、DNA引物、探针以及实验室合成DNA(也称为cDNA)等,且已经得到了最高法院的裁定,即法院认为这些是具有专利权的。119

临床报告共享项目、普通民众,以及主动参与调解医患关系的志愿者等,都在努力校对那些从无数个体中检测出的BRCA基因序列,以填补我们的BRCA知识漏洞。120 然而,可能还需要很多年才能彻底打破麦利亚德公司在BRCA数据解读能力上的钳制。

尽管还有这些遗留问题,但最高法院的裁定对于基因信息的民主化还是发挥了根本性作用。虽然在这个维护医疗信息免遭垄断的BRCA案例中,最高法院的判定姗姗来迟,但我们的基因组还有19 000多个基因,其中的40%已获得专利。而在剩下的基因组中,98.5%并非由基因构成,但对精确解释人体独特的生理特征非常重要。通过未来对基因专利权的削减,我们的DNA将从这些限制中解放出来。BRCA测序为经济发展已带来不小的正面影响:2014年美国医疗保险计划已经减少了49%的报销支出(从2 795美元减少到1 440美元)。116 因此,2013年,美国科普杂志《发现》(Discover )将“基因至高无上”评为科学方面第二轰动的话题也就不足为奇了。121

在这一章中,我们见证了一个人、一个公司、两个政府机构(FDA以及最高法院)的强大影响力,探讨了与公众对基因信息可及性有关的两个基因。透过现象可以看到,家长式医疗的观念依旧根深蒂固;同时,我们也迎来了一场前所未有的个人可直接获取健康数据的信息传递渠道革命。现在我们蓄势待发,将要向特定类型的信息发起进攻,慢慢地,任何个体都将可以获取这些信息,从而未来医疗将不可逆转地被改变。

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