四、细胞免疫应答生物学效应

2020-10-17

来源:浙江体彩

1.抗胞内寄生性病原体感染;

2.抗肿瘤免疫;

3.免疫损伤(某些自身免疫病、药物过敏反应和迟发型超敏反应);

4.参与同种移植排斥反应和介导移植物抗宿主反应。

【理解与思考】

1.如果你是一个单核巨噬细胞,当你发现病原微生物入侵时,会产生哪些生物学作用?

2.当一个正常的细胞发生癌变时,它即将遭遇什么?你能形象地叙述一下吗?

3.结合第二章免疫系统中的淋巴细胞的产生,你能描绘出淋巴细胞短短的一生,从产生、经历及结局吗?

4.结合免疫应答的整个过程,请分别给诸如造血干细胞、淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等各种免疫细胞在体内的作用加以定位。

5.如果你是一位医生,你的病人在器官移植后,病人体内可能发生什么变化?你要采取哪些措施保证移植器官存活?

【课外拓展】

1.树突状细胞还有哪些种类?各有何特点及生物学作用?

2.细胞死亡或凋亡后,形态结构有何变化?

3.影响抗体类别转换的因素有哪些?

【课程实验与研究】

1.请设计检测某一种免疫细胞的活性的路线图。

2.如何证明诸如蜂皇浆等能促进免疫细胞生成和活性的特性?

3.美国加利福尼亚大学洛杉矶分校以及乔治?梅森大学的研究人员共同完成接种天花疫苗或可预防艾滋病的研究,如果你是其中的一员,请设计一实验路线图。

【课程研讨】

1.针对细菌、胞内病原微生物、癌变细胞,机体的免疫应答有何不同?为什么?

2.免疫细胞膜分子MHC-I类、MHC-II类的分布与免疫应答有何关系?为何有的肿瘤细胞会产生免疫逃逸?

3.一个自身的组织细胞,是否有可能遭遇免疫清除?为什么?

【课后思考】

1.单核吞噬细胞系统、树突状细胞、B细胞生物学特性是什么?

2.免疫应答包括哪些基本过程?

3.抗体的初次应答与再次应答各有何特点?

4.T、B细胞介导的免疫应答各有何特点?

【课外阅读】

HIV-1感染的T细胞免疫应答

HIV-1感染可以同时活化T细胞免疫与体液免疫。所活化的免疫反应尽管对病毒有一定的抑制作用,但不能清除病毒,因而,HIV-1感染均形成慢性持续性感染,最后大部分个体以免疫系统功能耗竭、严重的免疫缺陷为结局,感染者可因病发感染或肿瘤而死亡。大量的研究表明,HIV-1特异性T细胞在与HIV做斗争中起极其重要的作用。

一、T细胞的作用

HIV-1特异性CD8+ T细胞可利用穿孔素和颗粒酶B或CD95L直接杀伤被HIV-1感染的细胞,从而消除感染原;也可产生细胞因子(比如IFN-γ)来抑制病毒的复制;或者释放趋化因子(比如MIP-1α、MIP-1β和RANTES)来阻断病毒进入新的靶细胞。控制HIV-1病毒复制的能力依赖于结构与功能健全的HIV-1特异性CD8+ T细胞。许多HIV-1感染病人的CD8+ T细胞上的CD3链和CD28受体有缺陷,或者CD8+ T细胞合成细胞毒性分子(如穿孔素)与细胞因子(干扰素)有缺陷。这些缺陷可导致CD8+ T细胞的功能受到损伤时,病人体内即使可检测到活跃的HIV-1特异性CD8+ T细胞,病人依然不能有效控制病毒。另外,研究表明,HIV-1特异性CD8+ T细胞识别表位区的突变可以导致病毒载量的急剧上升以及病情向AIDS期恶化。

HIV病毒破坏CD4+ T淋巴细胞,当期数量下降到200个/uL以下时,就被诊断为患有艾滋病并且需要接受抗逆转录治疗。由于HIV-1可优先感染HIV-1特异性CD4+ T细胞,随着病情的进展,HIV-1特异性CD4+ T细胞会逐渐减少乃至完全耗竭。HIV-1特异性CD4+ T细胞的主要功能在于维护HIV-1特异性CD8+ T细胞上,而不是在直接抗击HIV-1中。以前的研究表明,CD4+ T细胞在CD8+ T细胞免疫反应的激活、记忆性CD8+ T细胞的功能成熟等过程中起重要的作用。相应地,HIV-1感染导致CD4+ T细胞的耗竭,可导致HIV特异性的记忆CD8+ T细胞的成熟障碍,以及HIV-1特异性CD8+ T细胞的功能受损。由于CD4+ T细胞与B细胞间的相互作用对B细胞的分化成熟及其后抗体的产生极为重要,因而在HIV感染晚期,随着CD4+ T细胞的缺失,感染者产生新的中和抗体的能力逐渐降低。

总之,HIV-1特异性的CD8+ T细胞在直接抗击HIV-1中起主导作用,CD4+ T细胞主要是辅助CD8+ T细胞和B细胞。所以,有效的抗艾滋病疫苗应该能同时活化HIV-1特异性CD4+ T细胞与CD8+ T细胞。

二、HIV-1的免疫逃逸

HIV-1感染后可同时活化T细胞免疫和体液免疫,逃逸免疫系统的攻击成为HIV-1生存的重要内容。

HIV-1逃逸机制主要包括:通过Nef蛋白下调I类HLA分子表达,从而降低病毒抗原的递呈;通过损伤T 细胞的功能,降低T 细胞的攻击能力;通过T细胞识别表位内的点突变,降低病毒表位与HLA分子的结合能力或完全取消结合,或者突变能够与T细胞受体结合并抑制T细胞功能的肽序列;也可以通过表位旁序列的突变使得机体的蛋白酶不能切割形成表位序列。尽管以上各种机制并存,但通过突变T细胞的免疫攻击仍然是病毒应用的最主要机制。

事实上,HIV感染后,突变性逃逸不断地发生并贯穿病毒的整个感染过程。病毒逃逸不同的表位特异性T细胞所需要的时间是不同的。在HIV-1感染者中发现,虽然B57限制性的GagTW10表位特异性CD8+ T细胞与B27限制性的GagKK10表位特异性CD8+ T细胞同样具有保护作用,且均在感染早期被激活,但病毒对前者的逃逸在感染早期就可以发生,而对于后者的逃逸通常发生在感染晚期。HIV-1病毒的逃逸一般来说是有代价的,代价的大小决定于CD8+ T细胞免疫反应所攻击部位对病毒生存的重要性。针对HIV-1Gag的免疫反应对病毒造成的损伤较大,因而病毒难以逃脱。在B27限制性的GagKK10表位的逃逸中,主要的逃逸突变R264K(这一突变可导致表位不能与B27结合)可能发生在病毒载量升高之前,因为这一逃逸株并不能生存,而只有等到另外一个补偿性突变L268M发生时,病毒载量才可能升高,也就是说,在没有补偿性突变发生前,逃逸性突变对病毒是致命的。并不是每一个逃逸突变都需要病毒付出重大的代价。在HIV-1感染的人群中,大部分表位的逃逸突变对病毒伤害不大,从而在病毒的传播中获得保留。这样从整个HIV-1感染的群体考虑,对病毒抑制起显著作用的表位因很快地回复突变而在群体中保留下来,从而成为病毒序列中保守的序列;反之,在群体中显示多样性的序列对病毒的生存可能并不产生重要影响。有效的HIV疫苗应该能够有效活化针对病毒保守区免疫反应,我国科学家在国际上首次提出并尝试了一个新的疫苗策略,这一策略可以实现优先活化针对病毒保守区的免疫反应。

三、HIV感染后不同时期,T细胞免疫应答特征

从上面的叙述可知,HIV-1感染后的T细胞免疫应答在不同感染时期的特征有很大差异。

(一)感染早期

1.至少在感染之后10天内,机体外周血中检测不到明显的T细胞应答,病毒在这段时间内大量扩增,在不同的靶细胞中形成潜伏库,为病毒长期持续性感染奠定基础;

2.感染10天后(2~3周),随着病毒的进一步扩增,产生大量的T细胞免疫反应,病毒载量随着CD8+ T细胞免疫反应的出现与升高开始下降,并逐步到达一个稳定点,这种病毒载量与HIV-1特异性CD8+ T细胞免疫反应的逆向互动被认为是由于CD8+ T细胞对病毒抑制所致;

3.活化的T细胞免疫应答以针对病毒的优势表位为主,免疫反应狭窄,其中以针对Nef与Gag的免疫反应为主;

4.病毒感染时,免疫系统依然健康,因而感染早期活化的HIV-1特异性T细胞具有多种功能,包括IL-2分泌功能与增殖功能,对病毒的抑制能力较强;

5.在感染早期,T细胞免疫反应越高,对病毒抑制越强,病程进展就越缓慢,预后就越好;

6.由于病毒的大量扩增,而HIV-1特异性CD4+ T细胞被优先感染,因而,这一时期对HIV-1特异性CD4+ T细胞的消耗严重;病毒载量越高,CD4+ T细胞的损耗越重,病程进展也越快,预后越差;

7.在这一阶段内,免疫逃逸已经大量发生,逃逸株已经出现,逃逸的后果各不相同。

(二)感染进入慢性期

如果病毒复制得不到控制,随着感染的持续,免疫反应出现一些新的特征:

1.由于针对免疫优势表位的逃逸持续发生,越来越多的亚优势表位被免疫系统识别,因而免疫反应识别的表位越来越多,免疫反应更为广泛。

2.新活化的、针对亚优势表位的T细胞免疫反应引发,由于缺乏足够的CD4+ T细胞辅助,功能上可存在缺陷。

3.由于免疫系统处于持续性的高度激活状态,T细胞处于大量扩展及随后的大量凋亡的循环更替中,这种状态的持续导致记忆性细胞库耗竭,只是体内以效应型T细胞为主。

4.HIV-1特异性T细胞出现功能损伤,表现为细胞病毒性分子的合成障碍、IL-2分泌性双色球中奖概率细胞减少、增殖能力下降甚至完全丧失增殖能力。

5.由于T细胞功能受损,抑制病毒能力下降甚至丧失,因而,这一时期可表现为HIV-1特异性T细胞随着病毒载量的升高而升高,但T细胞的升高却不能抑制病毒的复制,不能降低病毒载量。

6.针对病毒Gag保守区的免疫反应依然与病毒载量呈现负相关。

如果在感染早期机体能够控制病毒复制,那么,尽管机体不能清除病毒,但个体的疾病进展将非常缓慢,常成为长期不进展者,此时体内的T细胞免疫应答特征与感染早期的特征相似。

四、人体对HIV-2病毒的免疫应答有助于艾滋病疫苗研发

科学家发现,感染2型人类免疫缺陷病毒(HIV-2)但是不发病的人们能针对一种特定的病毒蛋白质产生很强的免疫应答。这项研究可能有助于开发艾滋病疫苗。

HIV-2与HIV-1不同,前者很少造成艾滋病发病,大约80%的HIV-2患者从不表现出临床症状。来自冈比亚共和国、几内亚比绍共和国和英国的科学家分析了来自几内亚比绍的一组共64名无症状的HIV-2患者。 他们发现这些患者的免疫系统——特别是他们的一种免疫细胞T细胞——能够对一种名为Gag的病毒蛋白质做出显著的反应,这帮助了他们控制病毒的复制。Gag也是HIV-1病毒的成分。人体对Gag蛋白的反应越强,血液中的HIV-2病毒的水平就越低。那些反应最强的患者的血液中检测不到病毒。

证明了在HIV-2患者中,T细胞的免疫应答足够控制感染。这一发现很重要,因为科学家在设计疫苗的时候,必须决定应该激活哪种免疫系统(抗体还是T细胞),用于对抗HIV。 HIV患者产生针对Gag蛋白的T细胞用于控制病毒复制,知道这一事实可以开发基于T细胞的预防和治疗性疫苗。这是科学家首次研究无症状的HIV-2患者,这可以让科双色球兑奖规则学家分析他们的保护性的免疫应答。一些无症状的HIV-1患者也对这种蛋白产生了很强的免疫应答。

免疫细胞CD+ 8 T淋巴细胞帮助控制艾滋病毒

有些人对艾滋病有一种天生的免疫能力,他们能够控制艾滋病病毒侵入自己身体,医学专家发现他们体内有一种免疫细胞CD+ 8 T淋巴细胞,而且这种细胞的作用方式使人具有特别强的免疫能力。这一新的医学突破为艾滋病的防治指明了方向。

这项新的研究发表在权威杂志《免疫》(Immunity)上,分析了一些对艾滋病具有免疫能力的人的体内机制,解释了他们为什么能够控制病毒,以及如何消灭体内受艾滋病感染的细胞。美国马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院免疫学家、艾滋病毒疫苗研究者马克?康诺斯(MarkConnors)说:“这一发现是这一领域的一大突破。”

康诺斯说:“有些人(小于0.5%)第一次感染艾滋病后几十年都不犯病,因为他们控制了病毒的扩散,同时让病毒死于无形之中。曾经有研究表明这种控制能力与体内的一种免疫细胞——CD+ 8 T淋巴细胞有关,这种免疫细胞能发现并消灭被病毒感染的细胞。但当时无法解释究竟为什么会这样。

现在康诺斯和他的研究团队发现有较多CD+ 8 T细胞的人通过将毒液输送到受感染的细胞,从而控制艾滋病的发作。为了获得这一发现,科学家们制订了一系列敏感的测试,分析存在的这些T细胞,以及它们消灭感染艾滋病毒的能力。他们发现CD+ 8 T细胞在受感染的人身上生长得非常双色球玩法规则迅速,从而比一般人更能控制艾滋病。

但他们同时还发现不仅仅是CD+ 8 T淋巴细胞数量增多的问题,还与这些细胞的作用方式紧密相关,因为它们能够生长和提供一对特别的分子“穿孔素”和“颗粒酶B”。穿孔素,顾名思义,就是能够在靶细胞膜上穿孔的物质。细胞被穿孔了,颗粒酶B就能够进入并破坏受感染的细胞。

研究结果对长期持有的模式进行了挑战。康诺斯称,以前大家认为,我们的免疫记忆细胞,比如CD+ 8 T细胞,它们的作用就像是“一个装满子弹的枪,根据需要选择子弹杀死病毒”。康纳斯认为,在现实中,这些“记忆细胞”需要重新刺激,在反复接触病毒后需要重新刺激才能够保护我们。

美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学科学家乔尔?布兰森(JoelBlankson)说:“这项研究成果对发展疫苗意义重大,研究成果为我们评估疫苗疗效提供了新的重要的参数。”他虽然并没有参与其中的工作,但又补充说这项研究“也是一个重要的概念证明,因为它表明,只要艾滋病毒特效杀手T淋巴细胞得到正确的刺激,就可以诱导它发挥作用,从而有效地杀死受艾滋病毒感染的细胞”。

这意味着我们未来能够生产出一种对抗艾滋病感染的治疗性疫苗,而不是单纯的保护感染艾滋病的预防性疫苗。

位于美国费城的宾夕法尼亚大学免疫学家乔托(GuidoSilvestri)称,他对这项研究抱有很大希望。“这样的研究可能将最终为以免疫为基础的干预铺平道路,这样可以利用人体免疫系统的方式,完全控制甚至消灭艾滋病毒。当然,我们还有很长的路要走,至少10年到20年。但是我们已经向正确方向迈出了重要的一步。”

康诺斯表示,下一步他们的研究重点将放在为什么大多数人的CD+ 8 T细胞缺乏杀死艾滋病毒感染的细胞的能力。

Immunity:T细胞记忆机制

澳大利亚国立大学医学研究所、化学研究所的科学家发现新的免疫理论,相关成果公布在《Immunity》上,并列为封面文章。

众所周知,B细胞具有记忆性。一般来说,B细胞的记忆性的形成与DNA序列的改变有联系,B细胞通过改变DNA序列来维持细胞的记忆性。但是,免疫细胞的记忆性机制研究比较多的是B细胞,相比之下,T细胞研究得比较少。

研究小组发现,记忆性T细胞的分化过程中,RNA重排起重要作用。研究小组以小鼠的研究模型,通过沉默一个记忆性T细胞分化的关键基因ptprc(产生记忆性T细胞CD45RO的重要基因),结果发现记忆性T细胞的比例发生改变。并且RNA结合蛋白hnRNALL发生改变,会导致RNA的识别区域变得不稳定。

研究者发现,hnrpll突变会导致T细胞不在外周淋巴结聚集,但不影响增殖。对这些突变细胞进行外显子检测分析,结果发现记忆性T细胞的mRNA结合过程发生的广泛的改变。并且相同的变化还出现在神经组织中,这可能是引发记忆性T细胞发生变化的原因。

(资料来源:Immunity,19 December 2008 doi:10.1016/j.immuni.2008.11.004)


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