二、经典免疫学时期(19世纪中叶~20世纪中叶)

2020-09-12

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自19世纪中叶始,L.Pastuer等(图1-4)先后发现多种病原菌,极大促进了疫苗的发展和使用。人们开始尝试应用灭活及减毒的病原体制成多种疫苗,分别预防不同传染性疾病。免疫学在此期的发展与微生物学密切相关,并成为微生物学的一个分支。此时,人们对“免疫”的认识已不仅限于单纯地观察人体现象,而是进入了科学实验时期。

图1-4 免疫学家

(一)抗体的发现

德国学者Behring和日本学者Kitasato(图1-4)于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫,发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质,称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者,这是第一个被动免疫治疗的病例。为此,他于1902年获得了诺贝尔医学奖。

20世纪30年代,Tiselius和Kabat用电泳鉴定,证明Ab是γ-球蛋白。动物在免疫后,血清中γ-球蛋白显著增高,此部分有Ab活性,从而可将Ab从血清中分离出来,Ab主要存在于γ-球蛋白。抗体是四肽链结构。1959年,Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明是由四条对称的多肽链构成单体包括两条相同的分子量较大的重链和两条相同的分子量较小的轻链构成,如图1-5所示。

图1-5 抗体的结构

图1-6 ABO血型

(二)抗原的结构与抗原特异性

20世纪初开始,Landsteiner以芳香族有机化学分子耦联到蛋白质分子上免疫动物,研究芳香族分子的结构与活性基团的部位对产生的抗体特异性的影响,认识到决定抗原特异性的是很小的分子,它们的结构不同,使其抗原性不同。据此,Landsteiner发现人红细胞表面表达的糖蛋白中,其末端寡糖特点决定了它的抗原性,从而发现了ABO血型(图1-6),避免了输血导致严重超敏反应的问题。

(三)超敏反应

早在20世纪初即发现:应用动物来源的Ab作临床治疗,能引起患者的血清病,严重者致休克。后来von Pirguet证明在结核病患者进行结核菌素的皮肤划痕试验,能致局部显双色球玩法规则著的病理改变(图1-7)。他总结这类由免疫应答而致的疾病,称之为变态反应(allergy)。从而,揭示超敏的不适宜的免疫应答对机体有害的一面。

图1-7 超敏反应

(四)免疫耐受的发现

1945年,Owen发现自异卵双生的两头小牛个体内有两种血型红细胞共存,称之为血型细胞镶嵌现象(图1-8)。这种不同血型细胞在彼此体内互不引起免疫反应,他把这种现象称为天然耐受。

1953年,Medawar等进一步用实验证实了此一免疫耐受现象(图1-9)。

图1-8 血型细胞镶嵌现象

图1-9双色球中奖概率 免疫耐受

(五)免疫应答机制的研究

关于机体免疫机制的研究和探讨,出现了两派学说:

1.细胞免疫:俄国梅契尼可,发现白细胞有吞噬功能,能吞噬和清除各种病原微生物。

2.体液免疫:德国欧立希,体液中产生的抗体,能清除各种病原微生物。

(六)1959年Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用——克隆选择学说

F.M.Burnet在前人的研究基础上于1959年提出了克隆选择学说(图1-10),为免疫生物学发展奠定了理论基础,使免疫学超越了传统的抗感染免疫,从而开启了现代免疫学新阶段。迄今50余年来,人们从整体、器官、细胞、分子和基因水平探讨免疫系统的结构与功能,并阐明基本免疫学现象的本质及其机制,在涉及免疫学基础理论和实践应用的各领域展开了深入而系统的研究,并不断取得突破性进展,对生物学和医学发展产生了深刻影响。至今,免疫学已发展为覆盖面极广的前沿学科,并成为现代生物医学的支柱学科之一。

图1-10 克隆选择学说示意图

克隆选择学说的要点有四点:

(1) 体内存在多种针对各种抗原的免疫细胞克隆,其表面有识别抗原的受体(一个克隆针对一种抗原)。

(2) 抗原进入机体内选择相应细胞克隆,使其活化、增殖、分化成抗体产生细胞或免疫效应细胞。

(3)胚胎期,某一免疫细胞克隆接触相应的抗原,如自身成分,则被排除或处于抑制状态,称为禁忌克隆,不能对自身抗原产生免疫应答而形成自身耐受。

(4)某些情况下,禁忌细胞株可以活化,对自身抗原发生免疫应答而形成自身免疫或自身免疫性疾病。


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